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临床指南」选择性胎儿宫内生长受限诊治及保健指南(2020)

发布时间: 2020-07-10  来源:中国实用妇科与产科杂志  

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2020,36(7):618-625

DOI:10.19538/j.fk2020070112

作者:中国妇幼保健协会双胎妊娠专业委员会

基金项目:国家重点研发计划“复杂性双胎的产前诊断与宫内干预及预后评估”(2018YFC1002902)

通讯作者刘彩霞,中国医科大学附属盛京医院,辽宁 沈阳 110004,电子信箱:liucx1716@163.com

执笔者(中国医科大学附属盛京医院):张志涛,刘彩霞,尹少尉,魏军,庄艳艳,刘婧一

参与编写专家:杨孜(北京大学第三医院);赵扬玉(北京大学第三医院);王谢桐(山东省妇幼保健院);漆洪波(重庆医科大学附属第一医院);王子莲(中山大学附属第一医院);陈敦金(广州医科大学附属第三医院);丁依玲(中南大学湘雅二医院);李笑天(复旦大学附属妇产科医院);刘俊涛(中国医学科学院北京协和医院);邹丽(华中科技大学同济医学院附属协和医院);陈叙(天津市中心妇产科医院);程蔚蔚(中国福利会国际和平妇幼保健院);丁桂凤(新疆维吾尔自治区妇幼保健院)

参与讨论专家(按姓氏笔画排序):于丽霞(威海市妇幼保健院);马玉燕(山东大学齐鲁医院);王立媛(本溪市中心医院);王红梅(山东省妇幼保健院);王欣(首都医科大学附属北京妇产医院);王学举(北京大学第三医院);王桂香(内蒙古自治区妇幼保健院);韦红卫(广西壮族自治区妇幼保健院);田宏(辽宁省妇幼保健院);田秀娟(三亚市妇幼保健院);刘国成(广东省妇幼保健院);刘艳(贵阳市妇幼保健院);刘海虹(鞍山市妇儿医院);刘梅梅(哈尔滨医科大学附属第二医院);孙庆梅(甘肃省妇幼保健院);孙丽洲(南京医科大学第一附属医院);孙国强(湖北省妇幼保健院);孙敬霞(哈尔滨医科大学附属第一医院);孙路明(上海市第一妇婴保健院);孙滢滢(佳木斯妇幼保健院);杜秀萍(山西省妇幼保健院);李力(陆军军医大学大坪医院);李玲(阜新市第二人民医院);李雪兰(西安交通大学第一附属医院);李晨阳(沈阳市妇幼保健院);杨奕梅(昆明市妇幼保健院);杨静(长沙市第一医院);吴桂清(陕西省人民医院);何津(吉林大学第一医院);何荣霞(兰州大学第二医院);辛虹(河北医科大学第二医院);张英(安徽医科大学第一附属医院);张国华(石家庄市妇产医院);张国富(深圳市妇幼保健院);张雪芹(厦门市妇幼保健院);张继红(广西壮族自治区人民医院);陈先侠(安徽省妇幼保健院);陈倩(北京大学第一医院);陈素华(华中科技大学同济医学院附属同济医院);陈兢思(广州医科大学附属第三医院);陈蕾(解放军总医院);孟涛(中国医科大学附属第一医院);孟海霞 (内蒙古医科大学附属妇产医院);郑九生(江西省妇幼保健院);郑明明(南京鼓楼医院);赵先兰(郑州大学第一附属医院);赵岩(中国医科大学附属盛京医院);贺晶(浙江大学医学院附属妇产科医院);崔世红(郑州大学附属第三医院);郭邑(大连妇幼保健院);董晋(西北妇女儿童医院);蒋宇林(中国医学科学院北京协和医院);游一平(湖南省妇幼保健院);蔡雁(哈尔滨医科大学附属第四医院);樊杨(宁夏回族自治区人民医院);滕红(吉林大学第二医院);魏新亭(银川市妇幼保健院)

秘书(中国医科大学附属盛京医院):李闯,刘嘉欣,黄海龙

选择性胎儿宫内生长受限(selective intrauterine growthrestriction,sIUGR)是复杂性双胎的胎儿并发症之一,近年来,各临床中心广泛采用单绒毛膜双羊膜囊(monochorionic diamniotic,MCDA)双胎妊娠中一胎儿估测体重(estimated fetal weight,EFW)小于同孕龄胎儿体重第10百分位数且两胎儿间的EFW差异≥25%的定义。sIUGR有着较高的死胎、流产及早产的发生率,且新生儿发生脑损伤的风险也较高,是影响胎儿生命质量的严重并发症。近年来,随着双胎诊治循证研究的快速发展,围产保健水平的不断提高,为了进一步规范复杂性双胎的临床诊治与围产期保健,中国妇幼保健协会双胎专业委员会参考最新的相关指南以及国内外研究进展,结合我国国情,制定了《选择性胎儿宫内生长受限诊治及保健指南(2020)》,以提高围产儿的生存率,改善新生儿的预后。
本指南中循证医学证据等级标准参考英国皇家妇产科学院(Royal College ofObstetricians and Gynaecologists,RCOG)2017年发布的单绒毛膜双胎(单绒双胎)管理指南。见图1。

1  发生率




sIUGR在单绒双胎中的发生率各研究报道不一,大多为12%~25%,单绒双胎中小于同孕龄胎儿体重第10百分位数的sIUGR患病率为10%~15%,单绒双胎中双胎出生体重相差≥25%的发生率在11.3%~19.0%之间。中国妇幼保健协会双胎专委会根据对2019年全国不同地区不同层次的48家医疗单位的最新统计表明,在4876例单绒双胎妊娠中,sIUGR为669例,占单绒双胎的13.72%(证据等级:2-,推荐等级:C)。

2  病因及发病机制




2.1    胎盘因素

2.1.1    胎盘份额及边缘性脐带入口    两胎儿间的胎盘份额分配不均或种植部位不当致使两部分胎盘发生不均衡生长,是导致sIUGR发生的主要原因。有研究表明胎盘不一致程度与胎儿体重不一致程度呈正相关。有报道发现,73.9%的sIUGR患儿存在脐带的边缘插入或帆状脐带胎盘入口,导致静脉回流及有效胎盘面积的减少,而加速sIUGR的发生(证据等级:3,推荐等级:D)。

2.1.2    胎盘灌注不足    胎盘灌注不足是两胎儿间发育不一致的另一重要原因,包括滋养细胞侵袭能力低下及胎盘血管重铸异常。滋养细胞侵袭能力低下可使该位置的绒毛发生萎缩或退化,导致胎儿摄取的氧和营养物质不足,进而导致胎儿宫内生长受限的发生。此外,sIUGR双胎可能处于低血管生成的状态,尤其在小胎儿区域胎盘处,胎盘低灌注进一步减少,加重了两胎儿发育的不一致程度(证据等级:3,推荐等级:D)。

2.2    胎盘间血管吻合    约95%单绒双胎的胎盘存在血管吻合,主要包括3种类型,即动脉-动脉(A-A),静脉-静脉(V-V),以及动脉-静脉(A-V)/静脉-动脉(V-A)吻合。其中,V-V及A-A位于胎盘浅部,允许两胎儿间血流双向流动,A-V/V-A主要位于绒毛小叶深部,仅允许血流单向流动并且普遍存在于单绒双胎胎盘中。血管吻合的存在,决定了sIUGR不同的预后。

2.2.1    大胎儿通过血管吻合对小胎儿输送氧和营养    一方面对小胎儿的体重起到补偿作用,减小胎儿间的体重差异;另一方面,延长小胎儿的宫内生存时间,这可能也是sIUGR中小胎儿舒张期血流消失或反向的潜伏期较单胎长(10周 vs. 3~4周)的原因之一(证据等级:4,推荐等级:D)。

2.2.2    血管吻合的存在导致胎儿间血流动力学平衡的不稳定    尤其是当有粗大的V-V存在时,一旦失衡则引起急性胎儿间血流灌注,可导致胎儿宫内死亡或神经系统损伤(证据等级:4,推荐等级:D)。

2.3    分子生物学水平研究进展

2.3.1    氧化应激    氧化应激可能是sIUGR发病的重要病因之一,目前发现的与氧化应激相关的因子主要包括胰岛素样生长因子、核因子 E2 相关因子 2等(证据等级:4,推荐等级:D)。

2.3.2    表观遗传    近年来表观遗传被用于解释双胎间发育的差异。He等通过对sIUGR双胎胎盘进行甲基化谱研究,提示sIUGR双胎处于异常的全基因组低甲基化状态;Zhang等研究表明,血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like 4,ANGPTL4)异常羟甲基化通过调节低氧缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路导致滋养细胞侵袭及生长能力下降。同时目前有研究者提出印迹基因及非编码RNA等均在sIUGR的发生发展中起重要作用(证据等级:4,推荐等级:D)。

3  分型及病理生理




3.1    sIUGR分型    Gratacós等根据生长受限胎儿脐动脉(umbilical artery,UA)舒张期血流频谱的特点,将sIUGR分为3型:即Ⅰ型:舒张末期血流频谱正常;Ⅱ型:持续性舒张末期血流消失或反向(persistent absent or reserved end diastolic flow,AREDF);Ⅲ型:间歇性舒张末期血流消失或反向(intermittent absent or reserved end diastolic flow,iAREDF)(证据等级:2++,推荐等级:B)。

根据诊断的孕周不同,还可将妊娠20周时体重差异<20%、但在妊娠26周后初次诊断的出生体重差异≥25%的病例,归为晚发型sIUGR,这类病例胎儿预后较好(证据等级:3,推荐等级:D)。

3.2    各型sIUGR的病理生理

3.2.1    Ⅰ型sIUGR    Ⅰ型的胎盘血管吻合模式与无并发症的单绒双胎相似,70%的Ⅰ型sIUGR胎盘上存在多个A-A吻合,使胎儿间的双向血流流动成为了可能,为小胎儿提供营养及含氧血液,从而减弱了小胎儿由于胎盘面积较小受到的影响。与Ⅱ型sIUGR相比,Ⅰ型sIUGR的胎儿出生体重更为均一(证据等级:2++,推荐等级:B)。

3.2.2    Ⅱ型sIUGR    Ⅱ型的胎盘份额差异与Ⅰ型比较差别不大,但A-A吻合的数量与吻合血管的直径却都要小于Ⅰ型,致使双胎间的血流流通受到限制,导致90%的小胎儿都会发生静脉导管的多普勒异常或胎儿生理指标异常,最终可能发生胎儿宫内死亡或脑损伤(证据等级:2++,推荐等级:B)。

3.2.3    Ⅲ型sIUGR    98%的Ⅲ型存在直径大于2 mm的动脉-动脉吻合,两胎儿的血液从不同方向流向共同的动脉-动脉吻合,血流的平衡点受到双胎外周血管压力差值及心动周期的影响,稳定性较差,容易出现双胎间急性输血。由于大胎儿向小胎儿输送血液,长期处于高心输出量状态,其患有远期心脏系统疾病的概率要高于其他类型。同时,当发生双胎间急性输血时,小胎儿会面临高血容量导致的死亡风险,而大胎儿将面临低血容量导致的突然死亡或缺血性神经损伤风险(证据等级:1++,推荐等级:A)。

4  诊断及鉴别诊断




4.1    超声诊断

4.1.1    绒毛膜性判断    妊娠11~13+6周可以通过判断胎膜与胎盘插入点呈“双胎峰”或者“T”字征来判断双胎的绒毛膜性。对单绒毛膜(MC) 双胎来说,其敏感度为100%,特异度为98.2%(证据等级:1+,推荐等级:A)。

4.1.2    EFW及血流评估    在妊娠中期,通过超声测量两胎儿的EFW及脐动脉舒张期血流频谱,即可尽早确定诊断及分型。在诊断sIUGR的过程中,需注意排除双胎输血综合征等MC双胎并发症。由于一些严重的Ⅲ型sIUGR病例在发展过程中可能经历双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome ,TTTS)或Ⅱ型sIUGR的中间过程,也有sIUGR合并TTTS的病例报道,因此对诊断及分型不明确的病例需进行连续动态的超声检查,减少误诊漏诊的发生(证据等级:2+,推荐等级:C)。

4.2    诊断标准    现有的sIUGR研究中诊断标准尚未统一,Khalil等利用Delphi法对72位专家的意见进行汇总评估而得出一个目前最新的诊断标准:(1)双胎中一胎EFW小于同孕龄胎儿的第3百分位数。(2)以下4项中至少包含2项:双胎中一胎EFW小于相应孕周正常胎儿的第10百分位数;双胎中一胎腹围小于同孕龄胎儿的第10百分位数;两胎儿EFW差异≥25%;小胎儿的脐动脉搏动指数大于第95百分位数。当出现EFW差异≥20%时,应警惕有出现sIUGR的可能,孕期应增加对胎儿生长发育的监测(证据等级:2+,推荐等级:C)。

4.3    鉴别诊断

4.3.1    双绒毛膜双胎发育不一致(growth discordance in dichorionictwins)    指发生在双绒毛膜双胎妊娠中且两胎儿间的EFW差异≥20%的胎儿并发症,可发生在妊娠任何阶段,病因与单胎生长受限类似,是由小胎儿自身因素(染色体、基因、胎盘功能等)所致。妊娠早期的绒毛膜性鉴定,是两者进行鉴别的主要手段。但是在未确认绒毛膜性之前的双胎发育不一致,应按sIUGR进行监测和治疗(证据等级:3,推荐等级:D)。

4.3.2    TTTS    也可导致两胎儿的EFW差异,但其诊断必须要符合一胎羊水最大深度≤2 cm,且另一胎羊水最大深度≥8 cm。有文献报道,大约一半的Ⅲ型sIUGR在发展过程中,曾经有大约2周的Ⅱ型sIUGR或TTTS的中间过程。因此,sIUGR的诊断、鉴别诊断及分型,需要经过一个动态的超声检查过程(证据等级:3,推荐等级:D)。

4.3.3    双胎之一发育异常    胎儿发育异常包括结构异常和染色体异常,常可以表现为生长受限,在超声检查过程中,出现与sIUGR相似的EFW差异,详细的系统超声检查可以对结构异常的胎儿做出诊断,必要时可进行分子遗传学检查帮助明确诊断(证据等级:3,推荐等级:D)。

5  治疗




sIUGR的治疗主要包括保守治疗和宫内干预,其中宫内干预主要包括选择性减胎术及选择性胎盘血管交通支激光凝固术。但是治疗方法及时机的选择,国内外各研究中心都处在尝试和探索阶段。在英国,对于Ⅱ型sIUGR,有约43%的胎儿治疗中心会在胎儿出现宫内情况恶化迹象时进行宫内干预,对于Ⅲ型sIUGR,75%的胎儿治疗中心提供期待治疗与宫内干预方案供患者选择,以期获得更多的循证医学依据。中国妇幼保健协会双胎专业委员会根据对2019年全国不同地区不同级别的48家医疗单位的最新统计表明,669例sIUGR病例中,129例选择宫内干预,占19.28%,其中选择性减胎术111例(16.59%),胎儿镜激光治疗18例(2.69%)。

5.1    期待治疗    Ⅰ型sIUGR大多采取期待治疗,对于Ⅱ型和Ⅲ型,若超声监测未观察到宫内恶化迹象时,可行期待治疗(证据等级:2+,推荐等级:C)。

期待治疗期间进行动态超声检查,重点监测胎儿生长速度及胎儿静脉导管多谱勒频谱等。如果胎儿已有存活能力,还应进行胎心监测,以及时发现宫内恶化迹象(证据等级:2++,推荐等级:B)。
临床上提示胎儿宫内情况恶化的主要指标包括:(1)小胎儿静脉导管搏动指数超过第95百分位数或升高2个标准差。(2)妊娠24周前,小胎儿生长速度显著减慢,即腹围小于同孕龄1个标准差或14 d,且伴有脐动脉多普勒异常(证据等级:2+,推荐等级:C)。(3)发病孕周<22~24周。(4)两胎儿体重差超过35%。(5)小胎儿发生羊水过少(证据等级:2-,推荐等级:D)。
Ⅰ型sIUGR发展为Ⅱ、Ⅲ型的概率各研究报道不一,约2.6%~26.0%。Ⅱ型sIUGR总体预后较差,有研究报道胎儿存活率仅为37%。对于Ⅲ型,15%~20%的病例在期待治疗期间可能会出现无法预测的宫内死亡(证据等级:2+,推荐等级:C)。

5.2    宫内干预    对于Ⅱ型和Ⅲ型sIUGR,若在胎儿具有存活能力之前(<24周)出现宫内恶化迹象,通常建议采取宫内干预措施(证据等级:2+,推荐等级:C)。

5.2.1    选择性减胎术    一般选择生长受限的胎儿,多以脐带结扎为主,也有部分学者选择射频消融减胎术。Ⅱ型和Ⅲ型sIUGR病例进行减胎治疗后,大胎儿存活率可达87.0%~93.3%(证据等级:2+,推荐等级:C)。

5.2.2    选择性胎盘血管交通支激光凝固术    最大优点是并没有直接牺牲掉小胎儿,可能提高双胎的总体生存率。与TTTS相比,sIUGR病例在进行胎儿镜治疗时,受到操作空间和可视度的制约,操作难度较大。此外,穿刺操作还会增加胎膜早破、绒毛膜羊膜炎及绒毛膜羊膜分离等并发症的发生率。有研究显示,Ⅱ型sIUGR经胎儿镜治疗后,大胎儿生存率为69.3%,小胎儿生存率为39.5%,平均分娩孕周为32周(证据等级:3,推荐等级:D)。对于Ⅲ型sIUGR,由于胎盘的血管交通支粗大,在行激光凝固术时,操作难度较高且有血管破裂出血的风险,12.5%的病例还需再次手术,术后小胎儿的死亡率可达60%~80%,大胎儿的死亡率达15%~30%。因此,对于Ⅲ型sIUGR,宫内干预方式更倾向于选择性减胎术。

综上所述,对于sIUGR,要充分考虑胎儿的预后、医院技术水平、孕妇和家属的意愿及伦理问题等多方面因素,制定个体化的治疗方案。

5.3    sIUGR特殊类型的治疗

5.3.1    一胎胎死宫内(intra uterine fetal death,IUFD)    单绒双胎中,如果一胎突发胎死宫内,通常认为另一胎的脑损伤会很快发生,所以除非是足月,立即终止妊娠只会加重存活胎儿可能已经发生的低灌注脑损伤。对于终止妊娠的时机存在较多争议,部分学者认为若已足月,建议尽早终止妊娠;若孕周尚小,建议延长至34~36周终止妊娠(证据等级:2-,推荐等级:C)。一项回顾性队列研究显示,对于一胎胎死宫内的单绒双胎病例,32周时另一胎死亡概率为1/23,34周时另一胎死亡概率为1/30。因此,对于此类病例,建议组织神经外科、影像科、新生儿科和产科等进行多学科会诊,与孕妇及家属充分讨论存活胎儿的预后以及妊娠决策(证据等级:3,推荐等级:D)。

5.3.2    sIUGR合并TTTS    目前研究样本较少,一项回顾性研究中,使用胎儿镜技术对Ⅱ型sIUGR合并或不合并TTTS的病例进行血管交通支激光凝固术,两组小胎儿存活率为39.7% vs. 38.7%,大胎儿存活率为69.8% vs. 67.6%,至少一胎存活为71.9% vs. 71.8%,双胎均存活为37.7% vs. 34.5%,提示TTTS并未影响胎儿的预后(证据等级:3,推荐等级:D)。

6  保健




6.1    分级保健

6.1.1    筛查机构    有能力进行孕早期超声检查的各级医院及孕产妇保健机构。

6.1.2    诊断机构    各级产前诊断中心或母胎医学中心。

6.1.3    治疗机构    具备胎儿宫内治疗资质的母胎医学中心(或胎儿医学中心),能够为sIUGR宫内治疗提供可靠的诊断和评估,并且具备宫内治疗的设备条件和人员储备。机构需要拥有成建制的母胎医学团队,其中包括产科、新生儿内科、新生儿外科、麻醉科、手术室、超声科、影像科、遗传科等相关科室。并且治疗机构需要建立伦理委员会和多学科会诊机制。

6.1.4    

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